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Nature Microbiology | 重大突破!厦门大学等多单位联合攻关,首次获得了水痘带状疱疹病毒衣壳的结构细节

  水痘带状疱疹病毒(VZV)是一种医学上重要的人类疱疹病毒,可引起水痘和带状疱疹,水痘在世界范围内造成了相当大的疾病负担,估计每年至少有1.4亿新病例,420万导致住院的严重并发症和4200例死亡,但其与细胞相关的性质阻碍了结构研究。 

  202097日,厦门大学夏宁邵,李少伟,程通,加州大学洛杉矶分校周正洪及罗格斯大学朱桦共同通讯在Nature Microbiology 在线发表题为“Near-atomic cryo-electron microscopy structures of varicella-zoster virus capsids”的研究论文,该研究报告纯化的VZV A衣壳和C衣壳,以及在病毒体内部的含DNA衣壳的冷冻电子显微镜结构。 

  从这些结构衍生的原子模型表明,尽管封闭的基因组比其他人类疱疹病毒的基因组小得多,但VZV的衣壳大小相似,由955个主要衣壳蛋白(MCP),900个小衣壳蛋白(SCP)和640个组成三联体二聚体(Tri2)和320个三联体单体(Tri1)亚基。与其他人疱疹病毒相比,VZV衣壳具有较高的热稳定性,尽管衣壳内和衣壳间的蛋白质相互作用相对较少,且外层蛋白的稳定性较差。这些结构特征和功能观察结果的相关性提供了对VZV组装和发病机理的见解,并应有助于基于当前可用的VZV疫苗设计基因传递和抗癌载体。 

  水痘带状疱疹病毒(VZV)是一种普遍存在且具有高度传染性的人α疱疹病毒。初次感染时,水痘带状疱疹病毒在易感人群中引起水痘,并在感觉神经节中建立终生潜伏期。水痘在世界范围内造成了相当大的疾病负担,估计每年至少有1.4亿新病例,420万导致住院的严重并发症和4200例死亡。  

  水痘带状疱疹病毒在以后的生活中将近三分之一的受感染个体从潜伏期恢复活动,从而导致带状疱疹,其特征通常是剧烈疼痛,然后是疱疹后神经痛,严重影响患者的生活质量。水痘和带状疱疹均可导致严重的危及生命的并发症。水痘带状疱疹病毒是唯一的人类疱疹病毒,几十年来,该病毒已开发出许可的减毒活疫苗vOka,并已在多个国家中广泛使用。水痘带状疱疹病毒也已被用作针对各种病原体的实验疫苗载体,包括人类免疫缺陷病毒(HIV),以及用于治疗癌症。 

  水痘带状疱疹病毒具有一个双链DNAdsDNA)基因组,大小约为125 kb,在所有已知的疱疹病毒中最小,约为人类巨细胞病毒(HCMV)的一半。水痘带状疱疹病毒以其在培养细胞中的极低滴度和与细胞相关的特性而闻名,也就是说,缺乏成熟病毒体分泌到培养上清液中。水痘带状疱疹病毒的这些特征被归因于新形成的病毒体转移到晚期的内体或溶酶体区室,在那里它们在胞吐作用之前被降解,产生了很大一部分无核和多形包被的颗粒。 

  VZV AC衣壳的Cryo-EM重建和原子建模(图源自Nature Microbiology ) 

  因此,生长和分离用于高分辨率结构研究的成熟水痘带状疱疹病毒病毒体是具有挑战性的。到现在为止,尚未报道水痘带状疱疹病毒颗粒的结构信息。这与最近报道的人类疱疹病毒家族其他成员的近原子结构相反,包括α-疱疹病毒1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和HSV-2β-疱疹病毒HCMV和人类疱疹病毒6BHHV-6B)等。 

  在这项研究中,使用亚粒子重建方法来处理最低限度纯化的水痘带状疱疹病毒样品,并通过冷冻电子显微镜(cryo-EM)在接近原子分辨率的情况下确定了水痘带状疱疹病毒衣壳的结构。基于这些结构构建的原子模型表明,与其他人类疱疹病毒相比,水痘带状疱疹病毒的衣壳大小相似,由保守的疱疹病毒亚基组成,但衣壳内和衣壳间的蛋白质相互作用较少。水痘带状疱疹病毒特定的结构特征已被表征,并应提供有关水痘带状疱疹病毒衣壳装配和发病机理的见解。 

  

   (来源:iNature 

  原文出处:Wang, W., Zheng, Q., Pan, D. et al. Near-atomic cryo-electron microscopy structures of varicella-zoster virus capsids. Nat Microbiol (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-0785-y 

  链接:https://www.nature.com/articles/s41564-020-0785-y 

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